Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΩΝ ΗΜΕΡΩΝ ΤΗΣ ΖΩΗΣ ΚΑΙ ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

( ομιλία στην 38η Θεραπευτική ενημέρωση της
Α' Παιδ. Κλιν. Πανεπιστημίου Αθηνών)

Το ανοσοποιητικό σύστημα του εντέρου είναι εκτεταμένο και πολύπλοκο. Όχι μόνον αντιμετωπίζει τα περισσότερα αντιγόνα από οποιοδήποτε άλλο μέρος του οργανισμού αλλά πρέπει να κάνει το διαχωρισμό μεταξύ των βλαπτικών αντιγόνων και των φιλικών αντιγόνων, όπως είναι οι πρωτεΐνες των τροφών και τα ωφέλιμα βακτηρίδια.

Τα περισσότερα παθογόνα εισέρχονται στο ανθρώπινο σώμα μέσω του βλεννογόνου του πεπτικού. Κατά την εισβολή κάποιου παθογόνου κινητοποιείται ισχυρή ανοσολογική απάντηση, ώστε να προστατευθεί τοπικά το όργανο και επιπρόσθετα να αναχαιτισθεί η περαιτέρω διασπορά του παθογόνου. Από την άλλη μεριά, η φυσιολογική ανοσολογική απάντηση στα μη παθογόνα (όπως είναι οι πρωτεΐνες των τροφών και τα ωφέλιμα βακτηρίδια) είναι η ανοσολογική ανοχή, η οποία όσον αφορά το πεπτικό σύστημα, είναι γνωστή ως εντερική ανοχή (oral tolerance).

Το ανοσολογικό λοιπόν σύστημα του εντέρου είναι καθοριστικό για την ανοσολογική απάντηση ολόκληρου του οργανισμού και το ζητούμενο για την υγιή λειτουργία του οργανισμού είναι, η ισορροπία των υποπληθυσμών των Τ-βοηθητικών κυττάρων Th1- Th2 (ισορροπία Th1-Th2).
Ως γνωστό η υπερβολική Th2 ανοσοαπάντηση μπορεί να οδηγήσει σε ατοπία ενώ η επικράτηση της Th1ανοσολογικής απάντησης σε καταστάσεις χρόνιας φλεγμονής, όπως είναι η νόσος του Crohn.

Την 11-20 εβδομάδα κύησης γίνεται η μετανάστευση των ανοσοκυττάρων στις επιφάνειες των βλεννογόνων του εμβρύου και δημιουργείται ο λεμφικός ιστός που σχετίζεται με το πεπτικό σύστημα, το λεγόμενο GULT από τα αρχικά των λέξεων Gut-associated Lymphoid Tissue, και το οποίο περιλαμβάνει τα λεμφοειδικά θυλάκια, τις Παϋέριες πλάκες και τις αμυγδαλές. Ο ιστός αυτός είναι κρίσιμης σημασίας για την αναγνώριση των διαφόρων αντιγόνων, μικροβιακών και μη, και την επιλογή μεταξύ ανοσολογικής απάντησης ή ανοσολογικής ανοχής.

Ο λεμφικό ιστός του εντέρου ενεργοποιείται μετά τον τοκετό όταν αρχίζει ο οργανισμός να έρχεται σε επαφή με τα διάφορα αντιγόνα. Ως γνωστόν η εγκυμοσύνη συνδέεται με ισχυρή Th2 ανοσολογική απόκλιση, διότι με αυτόν τον τρόπο διατηρείται και δεν αποβάλλεται το έμβρυο. Το νεογνό γεννιέται με την ίδια απόκλιση και από πολλούς συγγραφείς χαρακτηρίζεται ως «ανοσοκατασταλμένο».
Το ανώριμο λοιπόν ανοσολογικό σύστημα του νεογνού πρέπει να ωριμάσει.
Σύμφωνα με τις πειραματικές και επιδημιολογικές έρευνες των τελευταίων ετών, σημαντικός παράγοντας στην φυσιολογική ωρίμανση του ανοσολογικού συστήματος και στην επίτευξη της Th1-Th2 ισορροπίας (Th1-Th2 balance) είναι η μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου.

Η μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου, η οποία στη διεθνή βιβλιογραφία αναφέρεται ως microflora ή microbiota, φαίνεται ότι είναι «το σχολείο» που εκπαιδεύει το ανοσολογικό σύστημα (“Ιntestine: Classroom of immunological education”). Η εκπαίδευση αυτή αρχίζει αμέσως μετά την γέννηση και ο πρώτος χρόνος της ζωής είναι καθοριστικός.
Κατά συνέπεια, το ποια χλωρίδα αναπτύσσεται στο ανώριμο ανοσολογικά νεογνό, ενδιαφέρει σημαντικά.

Το έντερο είναι ένα πολύπλοκο οικοσύστημα που στον ενήλικα περιλαμβάνει περίπου 400 διαφορετικά είδη μικροβίων, τα περισσότερα βακτηρίδια, τα οποία βρίσκονται κυρίως στον τελικό ειλεό και το παχύ έντερο. Υπολογίζεται ότι το μικρόβια του εντέρου είναι 10 φορές περισσότερα, από τον ολικό αριθμό των κυττάρων του σώματος και αποτελούν το 35-50% του συνολικού όγκου του περιεχομένου του παχέος εντέρου. Ζυγίζουν περίπου 1 κιλό και στον υγιή οργανισμό περιλαμβάνουν 85% ωφέλιμα και 15% παθογόνα στελέχη.

Το έμβρυο είναι στείρο από μικρόβια μέσα στη μήτρα. Το έντερο του είναι γεμάτο από αμνιακό υγρό, που το έμβρυο καταπίνει κατά τη διάρκεια της κύησης. Με την έναρξη του τοκετού εκτίθεται σε μικρόβια που προέρχονται από τη μητέρα και τον περιβάλλοντα χώρο. Ο αποικισμός γίνεται σταδιακά.
Το είδος της μικροβιακής χλωρίδας που θα εγκατασταθεί εξαρτάται από:

Ο τρόπος μαίευσης φαίνεται ότι είναι σημαντικός παράγοντας Υπό φυσιολογικές συνθήκες η μικροβιακή χλωρίδα ( intestinal microflora) που εγκαθίσταται στο έντερο του νεογνού οφείλεται στην κατάποση υγρών από τον κόλπο της μητέρας κατά τον φυσιολογικό τοκετό. Όμως η χλωρίδα αυτή δεν παραμένει και μετά την 1η ημέρα αρχίζει να εγκαθίσταται η χλωρίδα από το έντερο της μητέρας και τον περιβάλλοντα χώρο. Φαίνεται ότι τα βρέφη που γεννιούνται με καισαρική τομή, αποικίζονται, κατά κύριο λόγο, από τα μικρόβια του νοσοκομειακού περιβάλλοντος και η χλωρίδα που αναπτύσσεται διαφέρει κατά πολύ από την χλωρίδα της μητέρας. Το βακτηρίδιο, το οποίο απομονώνεται συνήθως στις καλλιέργειες μετά από καισαρική τομή, είναι το Clostridium perfringens.

Όμως σημαντικής σημασίας για το πώς θα εξελιχθεί η εντερική χλωρίδα είναι και η διατροφή του βρέφους τις πρώτες ημέρες της ζωής. Τα θηλάζοντα, έχουν ένα εντερικό οικοσύστημα που χαρακτηρίζεται κυρίως από την επικράτηση των δισχιδών βακτηριδίων και των γαλακτοβακίλλων. Η ειδική σύσταση του μητρικού γάλακτος (χαμηλή πρωτεΐνη και παρουσία αντισηπτικών ουσιών όπως λακτοφερίνη, εκκριτικής ανοσοσφαιρίνης Α, λυσοζύμης), η παρουσία των ολιγοσακχαριτών και η παραγωγή γαλακτικού οξέος, δημιουργούν ένα όξινο περιβάλλον (milieu) κατάλληλο για την ανάπτυξη των οξύφιλων δισχιδών βακτηριδίων. Αντίθετα στα νεογνά που τρέφονται με ξένο γάλα (formula), το περιβάλλον του εντέρου είναι αλκαλικό, με αποτέλεσμα να δημιουργούνται εντεροβακτηριοειδή και gram αρνητικά βακτηρίδια.
Σε όλα τα αλλεργικά παιδιά είναι κοινό εύρημα καθυστέρηση στην ανάπτυξη γαλακτοβακίλλων και δισχιδών βακτηριδίων στη microflora του εντέρου.

Ο μαζικός αδένας της μητέρας και το έντερο του νεογνού περιγράφονται σαν ανοσολογική δυάδα (Immunologic dyad).
Μέσω του μητρικού γάλακτος μεταφέρονται στο πεπτικό σύστημα του βρέφους μεγάλες ποσότητες ειδικών IgA εκκριτικών αντισωμάτων (Secretory IgA antibodies). Τα αντισώματα αυτά παράγονται από λεμφοκύτταρα που έχουν μεταναστεύσει από το έντερο της μητέρας στους μαζικούς αδένες της. Λόγω της προέλευσης τους, κατευθύνονται κυρίως εναντίον των μικροβίων που αποτελούν την μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου της μητέρας, τα οποία τείνουν να αποικίσουν και το έντερο του βρέφους.
Έτσι το μητρικό γάλα τροποποιεί την πρώιμη έκθεση του εντερικού βλεννογόνου του νεογνού σε μικρόβια και περιορίζει την μεταφορά τους, μέσω του βλεννογόνου, στον οργανισμό. Αυτό φαίνεται να είναι η κύρια αιτία που ο μητρικός θηλασμός προστατεύει αποτελεσματικά από την νεογνική σηψαιμία και άλλες λοιμώξεις.

Στο μητρικό γάλα περιέχονται εκτός από τα ειδικά IgA εκκριτικά αντισώματα και άλλοι προστατευτικοί παράγοντες, (όπως μεγάλος αριθμός μακροφάγων και ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων, λακτοφερίνη, ένα μεγάλο φάσμα ορμονών, όπως θυροξίνη, ινσουλίνη, κορτικοστεροειδή και αυξητικοί παράγοντες και κυτοκίνες όπως η λεπτίνη, οι οποίοι προάγουν την ανάπτυξη του εντέρου και του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ένα από τα κύρια συστατικά του ανθρωπίνου γάλακτος, από άποψη αναλογιών, είναι οι ολιγοσακχαρίτες, οι οποίοι έχουν πρόσφατα χαρακτηρισθεί ότι αντιπροσωπεύουν το πρώτο πρεβιοτικό στο ανθρώπινο είδος.

Ως γνωστό χαρακτηρίζονται ως πρεβιοτικά (prebiotics) «μη πεπτόμενα συστατικά τροφών τα οποία χορηγούμενα στα ζώα ή τον άνθρωπο, τροποποιούν τη σύνθεση της εντερικής χλωρίδας του παχέος εντέρου, μέσω της εκλεκτικής ενεργοποίησης ή ανάπτυξης φιλικών βακτηριδίων, με αποτέλεσμα την προαγωγή της υγείας του ξενιστή». Τα πρεβιοτικά έχουν σαν βασικές ιδιότητες ότι δεν πέπτονται στο στομάχι και το λεπτό έντερο και φθάνουν στο παχύ έντερο χωρίς να έχουν τροποποιηθεί. Στο παχύ έντερο τα πρεβιοτικά ευοδώνουν κυρίως την ανάπτυξη δισχιδών βακτηριδίων και γαλακτοβακίλλων και αναστέλλουν την ανάπτυξη παθογόνων στελεχών όπως τα Κλωστηρίδια και η Escherichia Coli.
Πρεβιοτικά θεωρούνται κυρίως μη πεπτόμενοι υδατάνθρακες και κυρίως οι ολιγοσακχαρίτες, όπως οι φρουκτο-ολιγοσακχαρίτες (FOS) και οι γαλακτο-ολιγοσακχαρίτες (GOS).
Εκτός από τα πρεβιοτικά, την εντερική χλωρίδα τροποποιεί και η χορήγηση προβιοτικών (probiotics), δηλαδή έτοιμων καλλιεργειών δισχιδών βακτηριδίων και γαλακτοβακίλλων. Τα βακτηρίδια αυτά χρησιμοποιούνται για την παραγωγή γιαουρτιού, στη ζύμωση γαλακτοκομικών προϊόντων και ως συμπληρώματα διατροφής. Τέλος υπάρχουν και τα συμβιοτικά (symbiotics), τα οποία είναι μίγματα πρεβιοτικών και προβιοτικών

Οι γαλακτοβάκιλλοι και τα δισχιδή βακτηρίδια είναι Gram θετικοί μικροοργανισμοί, οι οποίοι παράγουν γαλακτικό οξύ και αποτελούν κομμάτι της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας ανθρώπων και ζώων. Αυτά τα φιλικά βακτηρίδια επιτελούν ρόλο- κλειδί στην ενίσχυση της αντίστασης στον αποικισμό από εξωγενή παθογόνα βακτηρίδια και μύκητες, όπως Clostridia, Escherichia Coli, Salmonella, Shigella, Candida albicans.

Οι μηχανισμοί, με τους οποίους επιτυγχάνεται η ανάπτυξη φιλικής για τον οργανισμό χλωρίδας, μέσω των πρε- και προβιοτικών, είναι:

Η έρευνα για τη χρήση των πρε- και προβιοτικών στη θεραπεία νοσημάτων του πεπτικού βρίσκεται σε εξέλιξη. Στην παιδιατρική δε, αφορά σε πρόωρα βρέφη, σε τελειόμηνα βρέφη και σε παιδιά.

Οι ολιγοσακχαρίτες είναι ένα από τα κύρια συστατικά του μητρικού γάλακτος. Σε 1 λίτρο μητρικού γάλακτος περιέχονται κατά μέσον όρο 10 γραμμάρια ουδέτεροι ολιγοσακχαρίτες και 1 γραμμάριο όξινοι ολιγοσακχαρίτες. Η συγκέντρωση τους μεταβάλλεται στις διάφορες φάσεις γαλακτοφορίας. Είναι σε μεγαλύτερη αναλογία στο πρωτόγαλα ή πύαρ από ότι στο ώριμο γάλα. Η σύνθεση τους στο μητρικό γάλα είναι πολύπλοκη και είναι γνωστά πάνω από 100 διαφορετικά είδη. Οι ολιγοσακχαρίτες του μητρικού γάλακτος πέπτονται μερικώς μόνον στο λεπτό έντερο, φθάνουν αναλλοίωτοι στο παχύ έντερο, όπου ενεργοποιούν σημαντικά την ανάπτυξη των δισχιδών βακτηριδίων, ενώ αναστέλλουν την ανάπτυξη των παθογόνων βακτηριδίων, τόσο στα τελειόμηνα όσο και στα πρόωρα. Έχουν δηλαδή όλα τα στοιχεία των πρεβιοτικών.
Όπως αποδείχθηκε με νέες τεχνικές, το ίδιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε και σε βρέφη που δεν θήλαζαν, όταν χρησιμοποιήθηκαν πειραματικά οι ολιγοσακχαρίτες, ως συμπλήρωμα στο ξένο γάλα.

Στη χλωρίδα των θηλαζόντων τελειόμηνων νεογνών τα δισχιδή βακτηρίδια εμφανίζονται την 4η ημέρα ζωής και επικρατούν την 7η ημέρα. Τον 1ο μήνα ζωής τα αποκλειστικώς θηλάζοντα έχουν καταπιεσμένα όλα τα άλλα είδη βακτηριδίων και στη χλωρίδα κυριαρχούν τα δισχιδή βακτηρίδια. Το ίδιο συμβαίνει και σε βρέφη αποκλειστικώς θηλάζοντα που γεννήθηκαν με καισαρική τομή.

Η χορήγηση στο μαιευτήριο έστω και μικρών ποσοτήτων ξένου γάλακτος (formula), μπορεί να τροποποιήσει τη σύνθεση της εντερικής χλωρίδας του βρέφους και να γίνει πρόξενος αλλεργικών καταστάσεων ή χρόνιων φλεγμονών στη μετέπειτα ζωή. Δανείζομαι τον τίτλο από ένα άρθρο από τη σχετική βιβλιογραφία με τίτλο: «Αν δώσουμε ένα μόνο μπουκάλι ξένο γάλα στο μωρό μπορεί να του προκαλέσει πρόβλημα;» (“Just One Bottle Won’ t Hurt” -or Will it?). Φαίνεται πως ναι. Όταν χορηγηθεί ξένο γάλα στο νεογέννητο, τις πρώτες 7 μέρες της ζωής του, καθυστερεί σημαντικά η παραγωγή όξινου περιβάλλοντος στο έντερο, και σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν μπορεί να επιτευχθεί ποτέ στη συνέχεια.
Τα βρέφη που λαμβάνουν μικτή διατροφή αναπτύσσουν την εντερική χλωρίδα των βρεφών που τρέφονται με ξένο γάλα. Ακόμα και ένα γεύμα την ημέρα ξένο γάλα μπορεί να τροποποιήσει τη χλωρίδα του βρέφους και μάλιστα πολύ σύντομα, μέσα στο 1ο 24ωρο, από τη χορήγηση.
Το νεογέννητο με ιστορικό ατοπίας, ευαισθητοποιείται στις πρωτεΐνες του γάλακτος αγελάδος, αν του δοθεί γάλα αγελάδας τις τρεις πρώτες ημέρες ζωής.

Η χορήγηση ξένου γάλακτος τις πρώτες μέρες της ζωής είναι σύνηθες φαινόμενο στα ελληνικά μαιευτήρια. Το γάλα της μητέρας κρίνεται ανεπαρκές και δίνεται στο νεογέννητο γάλα αγελάδας. Αυτή η λάθος τακτική πρέπει να σταματήσει. Το γάλα που παράγεται τις πρώτες μέρες μετά τον τοκετό, δηλαδή το πρωτόγαλα (πύαρ), είναι αναντικατάστατο, και κανένα βρέφος δεν πρέπει να το στερείται. Η ποσότητα του γάλακτος, που η φύση έχει προνοήσει για τη διατροφή τις 3 πρώτες ημέρες της ζωής, είναι αρκετή και δεν πρέπει να δίνεται συμπλήρωμα με ξένο γάλα (formula), διότι με τον τρόπο αυτό παρεμβαίνουμε στη φυσιολογική γαλακτοφορία της μητέρας και εκθέτουμε το νεογνό σε σοβαρούς κινδύνους.

Για να επαρκέσει το πρωτόγαλα στις ανάγκες του βρέφους, είναι απαραίτητο το νεογέννητο να τοποθετείται την πρώτη ώρα μετά τον τοκετό στο στήθος της μητέρας και η μητέρα να είναι συνεχώς μαζί με το νεογέννητο στο μαιευτήριο, να υπάρχει δηλαδή rooming in, ώστε το μωρό να θηλάζει όποτε θέλει.

Ο αποκλειστικός μητρικός θηλασμός τους πρώτους 6 μήνες της ζωής και η συνέχιση του, και μετά την προσθήκη των στερεών, μέχρι τουλάχιστον τον 1ο χρόνο της ζωής, είναι η απαραίτητη προϋπόθεση για ένα ισορροπημένο ανοσολογικό σύστημα και προστασία από αλλεργικά και χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα.

Μαρία- Αδαμαντία Μαλλιαρού Αθήνα 2005